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綜合報道13min read豬心臟移植，離我們還有多遠？極客公園 2022/06/07摘要3-5 年內，異種器官移植的臨床試驗即蛫到來。我國已為世界器官移植第二大國據統(tǒng)計，我國每年約有 30 萬人在等待器官移植，但每年僅有 2 萬余人可以完成移植，這讓大量患不得不在病魔的煎熬中等。讓豬為人類提供移植器成為當下最有效的解決方。2022 年 1 月 7 日，馬里蘭大學醫(yī)學院公布了世界首例活唐書成功入基因編輯豬心臟的手術57 歲的心臟病患者 David Bennett 在接受轉基因豬心臟移植手術剡山，恢復良好。但在術 59 天后，他卻因病情惡化而去女戚。5 月 4 日，MIT Tethnology Review 曝出豬心臟內檢測出了豬巨細胞病毒，該線索白鹿成 David 死亡的直接原因。但豬心里為什么會現巨細胞病毒？這是否會響豬作為供體器官的未來還未有定論。豬器官移植體，看起來依舊前途光明而道路曲折。中國的公司在這個領域中不斷探索。科奧格的創(chuàng)始人潘登科博，因中國首例體細胞克隆和異種肝臟移植而兩次獲國家科技進步二等獎。據解，該公司在多基因修飾人源化豬組織器官（肝臟腎臟、胰島）移植到非人長類取得了一系列重大進。潘博士在之前的采訪中示：「中科奧格的異種移研究在未來三年內力爭進到臨床實驗?！古说强撇?做客 Founder Park by 極客公園「Rebuild」欄目 | 來源：Rebuild直播截圖5 月 29 日，在極客公園 Rebuild 視頻直播中，潘登科博士向我們介祝融了異種移植行業(yè)發(fā)展現狀，分析了馬蘭大學的手術對于異種移行業(yè)的影響，以及暢想了種移植的未來發(fā)展。異種官移植為什么選擇「豬」Founder Park：從專業(yè)的角度來看，如解讀馬里蘭大學的這次實？潘登科：業(yè)內公認的劃代的一次手術，可以說是創(chuàng)了異種器官移植的新時。這次實驗的豬心臟來自國 Revivicor 公司，他們從 2002 年就開始做豬器官的培育。負責實驗的兩位科學家穆罕默德 · 莫希?。∕uhammad M. Mohiuddin) 教授，世界上最重要的動物器移植專家之一，巴特利 · 格里菲斯（Bartley P. Griffith）著名移植外科醫(yī)生，開展心臟移植手和山。從 2016 年就開始嘗試豬器官的移植，將豬的器沂山移植狒狒身上，存活期都在 8 個月以上，可以說整個的免疫方案已經很成熟了，等一位合適的病人了。這的病人戴維·貝內特（David Bennett），是一位 57 歲的心律失常的病人，十幾年前做心臟瓣膜手術，身體狀況不太好，在元旦前兩周就始依靠 ECMO 機器了，一直在排隊等待心臟。是因為之前蹲過監(jiān)獄，信不好，其實排隊的希望也渺茫，再加上心律不齊，法接受機械人工泵，病人有別的方法了，也就同意這個方案。法律方面，2020 年，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個可以同時用于人類食物消和作為潛在療法來源的基敲除豬上市。美國還有「情使用」方案，當病人在有的治療技術條件下沒有法的情況下，如果有一種術能夠治療病人讓病人受，可以把治療的技術報給 FDA 申請批準。2021 年 12 月 31 日，病人瀕危之際 FDA 緊急授權同情使用的。FDA 同意批準實驗同時，這次還使用了處于臨墨子二的免疫抑制劑抗 CD40 抗體藥物，以防止異種移植的排斥反應。在病人身狀況這么差的情況下，能活兩個月已經是個巨大的步，并不是失敗。這是一真正的延續(xù)生命，向世人明，異種器官進入人體已是一個確定性的信號了。Founder Park：異種器官移植技術的發(fā)展怎樣的？潘登科：異種移的概念其實早于人與人之的器官移植，上個世紀 20 年代，當時不太敢動人與人之間，就想著把橐物器官移植給人類，不過后的發(fā)展還是圍繞人與人之的器官移植，但是人與人間的技術成熟后又面臨著官短缺的問題，異種器官植也一直是臨床解決器官缺的一個途徑。隨著生物術像克隆技術、轉基因技、基因編輯技術等的發(fā)展上個世紀 60 年代最開始用狒狒和大猩猩的器官但是存活情況不是特別理，最后才切換到豬，而且上人體之前，是要在非人長類上實驗，美國主要是狒狒，國內是用猴子。豬官移植到非人靈長類實驗據 | 來源：中科奧格這張圖就是從 1989 年開始，豬器官在非人靈長上的存活時間。最開始利轉基因技術，在 2000 年之前效果一般，克隆技術出來后，2000 年之后大家看到希望了，存活間有一定的延長，通過基敲除解決了超急性排斥，后又進入到另外一個低谷因為異種移植除了超急性斥反應之外，還存在不匹造成的血栓問題，從 2005 年到 2015 年，又進入到一個長期的探過程。2016 年之后，存活時間達到一年以上了2019 年的時候，國際上就開始探討是否臺璽以進臨床實驗了。Founder Park：為什么選擇用豬而不是其他靈長類的物呢？潘登科：1963 年的時候是用黑猩猩給人做腎移植和心臟移植的，了很多例，最長的存活時是 9 個月，一般都是失敗，一是受限于當時女祭技水平，就是免疫抑制劑的題。上世紀 60 年代免疫抑制劑剛起步，同種移也沒有發(fā)展起來，使用黑猩的時候也是存在排斥反，解決不了。第二個問題是，非人靈長類的生長周比較長，很多又是單胎，育比較慢。而且黑猩猩還狒狒目前都很難做克隆和因改造。第三就是倫理問，非人靈長類與人類很接，在動物倫理上很難獲得會認可，但是對于豬，大數人還是沒有異議的。還就是，非人靈長類與人類接近，越接近越容易傳播病，比如大家知道的艾滋就可能是非洲的黑猩猩傳來的。也是基于這幾個原，從 60 年代一直到 90 年代，差不多 30 年的時間在研究非人靈長類常羲但是最后還是否定了選擇豬的話，基于以下幾原因。豬經過長期馴化后心臟、腎臟等器官和人類非常類似的，代謝也和人非常接近。不過 90 年代的時候克隆技術和基因輯技術還沒有出來，還沒很好地進行基因改造解決斥反應的問題，進展比較。2000 年克隆豬技術成功后，豬又是一旋龜多只可以生十幾只，半年的生期，生長周期的問題也解了。從下圖可以看出，隨技術的發(fā)展，豬器官在非靈長類受體上的存活時間不斷延長。豬在非人靈長受體上存活時間 | 來源：中科奧格其次是豬在鮮山上相對問題不大，豬和人的親緣關系不遠不近，傳疾病的風險更低，再加上易進行基因改造，就選擇豬。Founder Park：基于豬的異種器官移植，目前面臨的挑戰(zhàn)讙哪？潘登科：最大的問題還排斥反應，相比非人靈長，豬和人類的排斥會大一。但是經過近 20 年的研究，隨著基因改造和克技術很成熟了，探索改造 30 多個基因座，理想的基因修飾組合是目前媱姬的一個挑戰(zhàn)第二個就是轉因技術，這是相對比較難，目前國際公認的豬和人一樣的主要有三個抗原，們能夠把 90% 的抗原去掉，在這三個抗原之外還有 10% 的沒搞定，這對我們來說也是個機遇我們比國外晚發(fā)展了十年但是如果能找到第四個抗，也會更大地推動這個事。最后是免疫抑制劑和急排斥問題，同種移植的進就是得益于抑制劑的發(fā)展異種器官移植應該也要走樣的路，針對異種之間的疫抑制劑的發(fā)展和應用必推動異種移植的發(fā)展。此，這次馬里蘭醫(yī)院的手術明了超急性排斥反應是可解決的，但接下來就要解急性排斥和慢性的了。Founder Park：為什么移植器官會這么稀缺未來如果解決器官移植的題，可能會以什么方式來決？潘登科：器官短缺是個全球性的問題，美國是一大國，我們國家應該是二大國了。人與人之間是要配型的，主要是數量不，美國是捐獻大國，也是個病人等著一個器官。國的話，每年有 30 萬人等著做器官移植，但是孟鳥大概只有 1.8 萬人左右能夠得到器官。1984 年，美國曾有一起將狒狒的心長乘移植給嬰兒的案例直接原因就是等不到器官還有就是，隨著生活質量提高，除了遇到事故比如禍去世的人，正常人八九歲的時候器官已經不行了沒法捐獻做移植了，這是種移植目前解決不了的供數量和質量問題。用豬的官進行移植解決器官短缺路徑，首先要改造豬，應基因編輯、轉基因的技術，然后采用標準化、工廠的飼養(yǎng)。國家和社會要有批致力于此的人才一直推這件事，還有就是解決監(jiān)、法律方面的問題。異種官移植的現狀和未來Founder Park：培養(yǎng)這樣一頭豬的成本大概是少？面臨的挑戰(zhàn)主要有哪？潘登科：我們目前主要我國特有的廣西巴馬小型，長成之后就四五十公斤和人的體重差不多，我們幾年主要是使用腎臟。馬蘭醫(yī)院的實驗使用的是大豬，需要專門去除生長激基因，使得器官不能長得大。廣西巴馬小型豬 | 來源：廣西商務廳官網目培育一頭可供移植的供體的研發(fā)成本約 100 萬左右，因為要用到克隆技和轉基因技術，克隆一頭的成本在 5 萬左右，之后還需要轉基因技術，加器官移植到猴身上的手術需要幾十萬的花費。后續(xù)要驗證可繁育，能否一代代自然遺傳等。但是豬的值也不僅限于此，心臟、臟可以移植，皮膚可以做原蛋白，眼角膜也有用途這些都可以綜合利用起來這樣前期投入就會有比較的回報了。器官供體豬對育環(huán)境的要求比較高，類于細胞培養(yǎng)的實驗室，我稱之為「超潔凈級設施」所有的飼料和水都要是滅的，飼料需要專門定制，養(yǎng)人員也要穿著防護服，樣可以把一些病原微生物還有外界的寄生蟲都隔離，這樣才能保證豬不把傳病帶給人類。排斥反應的題解決了，即有效性的問也就解決了。接下來就是物安全的問題，主要還是過凈化，把潛在的病原微物去掉。Founder Park：為什么決定在異種移植這修鞈領域創(chuàng)業(yè)？當是怎么考慮的？潘登科：士期間我做的課題就是克小型豬，畢業(yè)后去了中國業(yè)科學院，當時馮書堂教在做小型豬近交系培育，也加入了這個課題組，用隆技術來培育器官供體豬2008 年參與了國家轉基因重大專項項目淑士但是基因豬食用市場社會不太受，我就想找一個新的方。當時美國和德國很多團都在做異種移植的項目，內做這個的很少，這個事難，我就覺得我應該來做既然有這樣的技術，就要點實事。當時決定先把 Alpha-Gal（α-1,3 半乳糖苷轉移酶）基因敲除，2008 年申請到一個 863 項目，用兩年的時間把這個克服了我也很幸運地找了一些助，從 08 年一直做到 2018 年，我們用十年時間把國外大概用了 20 年時間的工作做完了。就這樣來決定了自己的方向后續(xù)圍繞豬的臨床前試驗一直找科研院所合作。2018 年，美國很多公司在探討去嘗鯩魚器官移植人類臨床試驗，這個時候覺得果如果再不以公司化把知產權固定，同時拉取社會本進行運作的話，可能會國外的距離越來越遠，畢科研院所團隊規(guī)模相對較，沒有充足的資金去支持實驗室技術到產業(yè)技術。有就是，國際上異種器官植專家也一直在呼吁不能留在實驗階段，要進入到床試驗階段。其次給我信的是，國外很多人才回國像戴一凡教授、鄧紹平教等，同時，國際上很多異器官移植的知名專家到中進行指導和交流。異種移是個全球性的問題，不是一個國家面臨器官短缺，不是某一家公司某一個團就能解決問題的。很多知和技術需要共享，溝通。Founder Park：國內目前異種器官移植的術現狀是怎樣的？處于什水平呢？潘登科：中國在隆動物和轉基因技術方面以說是國際上數一數二的剛才我們提到超急性排斥應，豬身上有一個α-1,3 半乳糖苷轉移酶，這個基因的敲除是美國兩個團做的，都是華人作為骨干成的。一個是賴良學教授另外一個是戴一凡教授，當時是在 Revivicor 公司做的，也就是這次馬里蘭醫(yī)院的手術陵魚提豬的公司。國內還有鄧紹教授，國際上胰島移植和種器官移植專家；武漢同醫(yī)院的陳剛教授，在加拿留學時做在異種腎移植的到狒狒實驗上取得了重大現。國內的不足嘛，是科的投入以及開展臨床前試的專家跟美國相比還是有距的。美國主要是兩家公，這次和馬里蘭大學合作 Revivicor 公司，也是目前全球最大的隆豬公司，這家公司最早除α-1,3 半乳糖苷轉移酶，從 2002 年堅持到現在，過去十幾年年豬器官移植手術的供體豬是他們提供到美國的各醫(yī)院所。美國的另外一家公 eGenesis，哈佛大學 George Church 教授和楊璐菡博士共同創(chuàng)立，George Church 教授的基因編輯技術國際專家。eGenesis 公司計劃 2022 年底申報腎臟和胰島移植臨床實驗。Founder Park：中科奧格現在還有其他什么業(yè)？潘登科：除了異種器官植，還有就是生物材料，會上現在有來自牛、豬的臟瓣膜，我們經過基因去后的生物材料，瓣膜就變了低免疫原性，跟人的免性就很接近了，是非常好生物材料。還有豬皮可以取出膠原蛋白，作為美容射的填充物。之前講過豬器官跟人很相似，那是不可以做一些疾病模型呢？近就有大學聯系我們，想一個多囊性腎病的模型，個病是遺傳性的疾病，沒特效藥，我們就用基因改的技術做了這個模型。還心臟疾病的模型，可以用研究疾病和基因治療。還以嘗試在豬身上做細胞治的嘗試，用人的干細胞放免疫缺陷豬身上，看治療效果，免疫缺陷豬是不排人體干細胞的，之后再進人體的臨床試驗。Founder Park：器官移植的未來？潘登科：從審的角度來講，比如按照藥的臨床一期、二期、三期很多人會覺得這個事沒有年十五年實現不了，但是果是作為新技術，可能就是這樣的。2015 年的時候，我跟國際異種移植席交流的時候，他認為異移植也會走同種移植的路從上世紀 50 年代到 80 年代，同種移植經過了 30 年，現在隨著免疫抑制劑的發(fā)展，異種移也有 30 年的歷史了，我相信最近幾年就是異種植進入臨床試驗的前夜了美國之前的四例實驗都不叫臨床實驗，都是屬于腦亡病人臨床前試驗或者同使用案例，批準臨床試驗望這兩年實現，2023 年很有可能。國內的話，信在三年左右也會開展比腦死亡的臨床實驗?，F在超急性排斥反應解決了，有免疫抑制劑的批準問題及倫理問題、政策問題，五年內之后也能進入真正臨床實驗階段了。異種移不是要取代同種移植，而作為人類器官移植的補充因為人跟人之間肯定是差最小的。但是隨著人類的壽，器官來源越來越少，量也越來越差，而豬的器肯定是越來越好，工廠化標準化、個性化定制，技還會不斷迭代。在改造豬外，將來和干細胞結合起，在豬體內培育出人的器來，就是完全是人的細胞，這也是有可能的。90 年代為什么最早提出異種植？因為當時其他的技術如人工心臟都發(fā)展不成熟但是現在我們認為異種移仍然是當下最可行最快的個。當然也面臨著人工心、干細胞胰島治療的挑戰(zhàn)，但是大的器官像心臟、臟，在體外培育一個器官 20 年以內可能沒有什么大的希望。隨著技術的代，各種技肯定是要做交的，也會找到更好的發(fā)展Founder Park：面對一個需要花 10-15 年的時間來進行的創(chuàng)業(yè)，是如何說服自己風伯？登科：原來從事做科研，輩子能做一個產品出來，覺得就是很不容易的一件了。異種移植我做了 15 年了，發(fā)現需要公司化來推動，但是做尚鳥過程中又現，還有技術以外的問題要解決，不是那么容易的。不過 2015 年之后，接觸到的一些專家們卻予我很大的信心，他們都信五年內一種移植會進入床實驗的階段，現在已經現了在人體的測試。另外是個人的責任感，如果中人沒有人去堅持做這樣的情，等到快要臨床了才去，那中國和國外之間的差就會越來越大了。我們既做了這件事情，就要到對工負責，對前面的堅持負，對我大半輩子從事的事負責。關于「Rebuild」「Rebuild」是極客公園旗下已經開展了年的活動，許多國內外頂企業(yè)都曾來到這個舞臺，相交流、提升科技行業(yè)對勢的感知與理解。自 2021 年來，Rebuild 迭代為一檔匯聚不同領域內以技術為核心驅動力頭部企業(yè)，以聚焦科技創(chuàng)、關注技術新變化；探討業(yè)發(fā)展、行業(yè)方向新趨勢核心內容表達的雙月直播目。每期，我們都將邀請有創(chuàng)新精神的企業(yè)家、科學者來到我們的活動里做，去吸引更多人才與資本創(chuàng)新科技在新興領域里的注與參與?？蒲?器官移植 異種移植 特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發(fā)布本平臺僅提供信息存儲服。 Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.