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讀特客戶端·深新聞網(wǎng)2023年1月9日訊（深圳特區(qū)報(bào)記者 聞坤）食管癌是全球發(fā)惡性腫瘤之一我國食管癌發(fā)病和死亡率均居世首位，最新統(tǒng)計(jì)據(jù)顯示，在中國年約有48萬新增食管癌病例，37萬例食管癌患者亡。歐美與中國食管癌病理分型同，歐美以腺癌主，而中國90%以上是鱗癌（Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC），全球超過50%的ESCC發(fā)生在中國，由于病理分不同，國外的理和臨床研究不適于指導(dǎo)中國食管患者的診治。傳的手術(shù)、放療和療雖然已取得巨進(jìn)步，但療效有，加之缺乏有效靶向治療藥物，部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)依然是ESCC治療失敗的重要原。限制中國ESCC診療水平的提升的關(guān)鍵原因是對子變異基礎(chǔ)、分分型和腫瘤微環(huán)的理解不充分。向國家的重大需，在國家及廣東基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)大項(xiàng)目的支持下深圳灣實(shí)驗(yàn)室詹敏院士/崔永萍教授團(tuán)隊(duì)聚焦我國發(fā)惡性腫瘤食管癌，通過與中國學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)劉芝華教授、四大學(xué)黃燦華教授北京大學(xué)張寧教、香港城市大學(xué)鑫教授等多個在管鱗癌研究、氧應(yīng)激與微環(huán)境及物信息學(xué)領(lǐng)域的尖團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)從臨床樣本出發(fā)利用分子、細(xì)胞模式動物等多層研究手段，結(jié)合物信息學(xué)及系統(tǒng)物學(xué)分析，利用種組學(xué)技術(shù)，希通過繪制中國人ESCC的全息生命信息圖譜，揭ESCC的分子變異基礎(chǔ)，破解其病機(jī)理，并基于息圖譜“按圖索”，建立分子分和靶向治療策略圖1）。近年來，在ESCC的分子變異基礎(chǔ)、分子型、靶點(diǎn)篩選等面取得系列成果圖1 ESCC精準(zhǔn)診療研究路徑訪單位供圖（一建立目前最大規(guī)ESCC全基因組圖譜，揭示分子異特征目前已發(fā)的ESCC中的突變基因中很少有在臨床上起作用，已批準(zhǔn)的治療期ESCC的抑制劑數(shù)量非常有限需要基于全基因測序（WGS）數(shù)據(jù)來鑒定新的ESCC癌癥驅(qū)動基因，并在具有可用床數(shù)據(jù)的更大范的ESCC患者中探索其他預(yù)后生標(biāo)志物。2020年5月12日，詹啟敏院士/崔永萍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山醫(yī)科大學(xué)、中國學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)、北京大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中心、北京大腫瘤醫(yī)院、深圳京大學(xué)香港科技學(xué)醫(yī)學(xué)中心、百公司等合作完成一項(xiàng)大型食管鱗細(xì)胞癌（ESCC）基因組學(xué)研究果，相關(guān)成果發(fā)在Cell Research。該研究通過對508例來自山西及新的食管鱗癌患者行全基因組測序建立了編碼區(qū)和編碼區(qū)的驅(qū)動基遺傳變化的基因譜，鑒定了5個與癌癥轉(zhuǎn)移和患者后相關(guān)的新的顯突變基因；將ESCC分為NFE2L2突變，RTK-RAS-MYC擴(kuò)增和雙陰性三亞型，強(qiáng)有力的測ESCC患者的預(yù)后生存。該研利用大量中國患隊(duì)列的深度全基組測序，提供了今為止最全面的ESCC基因組特征，揭示了ESCC的分子病理學(xué)機(jī)，為后續(xù)開發(fā)可于ESCC診斷和治療的特異性生標(biāo)志物進(jìn)一步奠了基礎(chǔ)（圖2）。圖2全面刻畫ESCC的編碼和非編碼基因分子變異譜（二）鑒定ESCC復(fù)雜結(jié)構(gòu)變異，深化對ESCC遺傳變異的理解于基因測序技術(shù)在一定程度上揭了ESCC腫瘤發(fā)生過程中的驅(qū)動變、突變過程和鍵通路/克隆動力學(xué)。然而目前人對于基因組結(jié)構(gòu)異（SV）及其機(jī)制的分析依然是限的。針對這個題，詹啟敏院士/崔永萍教授團(tuán)隊(duì)行了深入研究，望進(jìn)一步揭示ESCC的致病機(jī)理。2022年10月22日，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院瘤醫(yī)院、山西醫(yī)大學(xué)、北京大學(xué)瘤醫(yī)院、深圳北大學(xué)香港科技大醫(yī)學(xué)中心等合作在《自然通訊》Nature Communications）發(fā)表文章。這項(xiàng)研究次明確了ESCC在很早期階段就生結(jié)構(gòu)變異事件且是高SV負(fù)荷的腫瘤，其中串聯(lián)復(fù)TD-c2和ecDNA是導(dǎo)致癌基因擴(kuò)增的重要素。值得一提的，本研究發(fā)現(xiàn)了種新型的超級增子形成的機(jī)制，特定的癌基因增子區(qū)域存在以增子串聯(lián)重復(fù)的形形成超級增強(qiáng)子這也是導(dǎo)致癌基過表達(dá)的重要機(jī)，這個新發(fā)現(xiàn)拓了學(xué)界對超級增子的理解（圖3）。圖3大樣本全基因組分析揭示ESCC結(jié)構(gòu)變異圖譜及機(jī)制（三）解ESCC化療耐藥的遺傳和表觀遺機(jī)制腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致耐藥和復(fù)發(fā)關(guān)鍵。詹啟敏院/崔永萍教授團(tuán)隊(duì)2021年9月8日發(fā)表在JCI Insight雜志的論文表明，接受化療后出現(xiàn)展的ESCC患者表現(xiàn)出明顯更高基因組和表觀基組時序異質(zhì)性。化療聯(lián)合維拉帕治療期間觀察到藥介導(dǎo)的新突變克隆擴(kuò)增。研究現(xiàn)，SLC7A8是一個潛在的新藥耐藥（MDR）基因，功能分析明突變型SLC7A8促進(jìn)了ESCC細(xì)胞系的耐藥表型。這項(xiàng)研究整了多組學(xué)數(shù)據(jù)揭了時序遺傳和表遺傳的腫瘤間和瘤內(nèi)異質(zhì)性、克進(jìn)化過程和表觀因組變化，為聯(lián)治療期間ESCC耐藥患者提供了在的MDR治療靶點(diǎn)（圖4）。圖4多組學(xué)技術(shù)揭示ESCC化療耐藥的新機(jī)制（四）建ESCC分子分型體系，指導(dǎo)精準(zhǔn)療從多組學(xué)多層多視角挖掘ESCC的致病機(jī)制，明確其分子分型，高其診治水平，成為食管鱗癌研領(lǐng)域的重大研究題。2022年12月29日，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科院腫瘤醫(yī)院、山醫(yī)科大學(xué)、北京學(xué)腫瘤醫(yī)院在Cancer Cell上發(fā)表了文章。研究者基于多組數(shù)據(jù)分析，將ESCC分為四個分子亞型：細(xì)胞周期路激活型（CCA）、NRF2通路激活型（NRFA）、免疫抑制型IS）和免疫調(diào)節(jié)型（IM）。這是國際上首次基于組學(xué)數(shù)據(jù)的ESCC分類標(biāo)準(zhǔn)，并為每個亞型尋找了在的治療靶標(biāo)和/或診斷標(biāo)志物。的來說，這項(xiàng)研首次建立了ESCC多組學(xué)分子分型體系，不同亞型特的分子特征是床轉(zhuǎn)化的“航向”，破除了以往ESCC治療“方向模糊”的困難，助于醫(yī)學(xué)專家“癥下藥”，有望正將ESCC的診治提升到精準(zhǔn)醫(yī)的層面，提高患的生存獲益。團(tuán)后續(xù)將開展針對ESCC各亞型的藥物研發(fā)及臨床試研究，盡早實(shí)現(xiàn)床轉(zhuǎn)化，制定出對不同亞型ESCC的治療策略，讓患者盡快進(jìn)入ESCC分子分型基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療時。圖5食管鱗癌多組學(xué)分子四分型其潛在治療靶標(biāo)了上述在分子變基礎(chǔ)和分子分型面的研究外，團(tuán)在ESCC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制和在治療靶點(diǎn)方面取得豐碩的成果綜上，深圳灣實(shí)室詹啟敏/崔永萍團(tuán)隊(duì)基于既往堅(jiān)的研究基礎(chǔ)和廣密切的合作關(guān)系圍繞我國高發(fā)特惡性腫瘤食管鱗，取得了系列成，不斷補(bǔ)充食管癌的分子變異拼和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖，制定食管鱗癌的中國方案”提供豐富的理論基礎(chǔ)以上研究得到了家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃國家自然基金委金、廣東省基礎(chǔ)應(yīng)用基礎(chǔ)重大項(xiàng)、深圳灣實(shí)驗(yàn)室大項(xiàng)目、百度基會、廣東省自然金、深圳市科創(chuàng)等相關(guān)經(jīng)費(fèi)的資，同時也得到了位參加研究的患及家人的無私和力支持，在此一致以誠摯的感謝